Dans cette première personne de Western RPG, le joueur prend le rôle de Courrier 6, survivant à peine après avoir été volé de leur cargaison, abattu et mis dans une tombe peu profonde par un patron de la mafia de New Vegas. Le Courrier s'apprête à traquer leurs voleurs et à récupérer leur cargaison, et il se retrouve dans le réseau idéologique et socioéconomique complexe des nombreuses factions et colonies du Nevada post-nucléaire.