Un an après les événements de Metal Slug 3, le monde tremble sous la nouvelle menace d'un cybervirus mystérieux mais mortel qui menace d'attaquer et de détruire le système informatique militaire de toute nation. Avec Tarma et Eri incapables d'aider en raison de leurs propres missions en la matière, Marco et Fio sont appelés à enquêter sur la situation et sont rejoints par deux nouveaux venus, Nadia et Trevor. Dans leur enquête, le groupe découvre qu'une organisation terroriste connue sous le nom d'Amadeus est derrière le complot infaillible et qu'ils se lancent dans la lutte contre les forces d'Amadeus, espérant détruire le cyber virus avant qu'il n'ait la chance d'éliminer le système informatique militaire du monde entier