L'histoire suit les luttes de Goemon pour empêcher le groupe Peach Mountain Shoguns de transformer le Japon en un théâtre de beaux-arts occidentalisé. L'intrigue appelle trois éléments musicaux cinématographiques et des batailles entre robots géants ; comme d'autres jeux Goemon Ganbare, il est poivré d'humour surréaliste et d'anachronismes.

Le protagoniste de Mystic Ninja est Goemon, un ninja à sang chaud, maniant le kiseru avec des cheveux bleus et buissonnants basés sur le légendaire voleur Ishikawa Goemon. Le seigneur d'Oedo lui demande de trouver ceux qui ont mutilé le château d'Oedo. Goemon vit à Oedo Town et est ami avec Ebisumaru, un gros homme gloutoneux et étrange qui porte un bandana bleu. Ebisumaru est défini comme paresseux et perverti. Leur ami kunai-jetant Sasuke est un ninja mécanique (made by the Wise Man of Iga) qui aime les bains chauds et le thé japonais. Autour des héros se trouve Yae, un kunoichi farouche à l'épée, qui se produit sur le groupe de Goemon à Zazen Town. Les méchants du jeu proviennent de l'organisation Peach Mountain Shoguns et comprennent un gang de quatre "weirdos" dirigé par Spring Breeze Dancin' (Danshin Harukaze) et Kitty Lily (Margaret Ranko). Ils ont l'intention de transformer le Japon en scène pour leurs talents.