L'histoire derrière Nightmare Creatures s'inspire des éléments d'horreur gothiques du XIXe siècle. L'histoire commence en 1666, quand un culte du diable appelé la Fraternité d'Hécate conduisait des expériences sinistres à Londres afin de prendre en charge la ville puis le monde. La Fraternité a essayé de développer un élixir qui leur donnerait des pouvoirs surhumains. Cependant, plutôt que de créer leurs superhumains prévus, leurs expériences n'ont créé que des monstres grotesques. Lorsqu'ils ont décidé d'utiliser ces créatures comme une armée de conquête, l'un de leur nombre, Samuel Pepys, a mis le feu à leur quartier général, entraînant le premier grand feu de Londres. Le jeu a lieu en 1834 quand Londres est victime de plusieurs événements maléfiques. On rapporte des observations de monstres ainsi que des nouvelles de personnes mutant en créatures impies, et que les morts se réveillent de leurs tombes et marchent parmi les vivants. Tout Londres est dans une panique et vulnérable aux plans d'Adam Crowley, un scientifique fou et occultiste qui fait appel à l'aide de la Fraternité.