River City Girls met en vedette Kyoko et Misako, deux lycéens de rue qui doivent se battre dans les six régions de River City pour secourir leurs copains kidnappés, les principales séries Kunio et Riki. Sur le chemin, ils utiliseront un arsenal de combos, de comptoirs, de lancers et d'attaques spéciales; combattront un assortiment d'ennemis; accepteront de nombreuses quêtes parallèles; établiront un niveau de points d'expérience; interagiront avec les PNC (y compris les étoiles invitées des jeux passés de River City); et feront des achats d'une variété d'articles, de nourriture et d'équipement pour stimuler les statistiques et débloquer de nouvelles capacités. Les filles peuvent même manier des armes et recruter des ennemis vaincus pour les rejoindre au combat !