Après les événements du premier jeu, vous vous réveillez d'un coma pour découvrir que les Saints de la Troisième Rue ont tous disparu. Tout comme Saints Row, vous êtes chargé de reprendre la ville de trois bandes rivales, seulement cette fois en tant que chef des saints. En combattant les Fils de Samedi, la Fraternité et le Ronin, les Saints antagonisent aussi la Société Ultor, qui cherche à éradiquer une fois pour toutes la violence des gangs à Stilwater.