Bart vs. The Space Mutants est un jeu de plate-forme où le joueur entre dans le rôle de Bart Simpson (de l'émission The Simpsons) et doit empêcher les Space Mutants d'envahir Springfield. Sur chacun des cinq niveaux, Bart doit recueillir (ou se débarrasser) les ingrédients que les Mutants de l'Espace envisagent d'utiliser pour construire leur machine, comme des objets violets ou des ballons. Il doit aussi recueillir suffisamment de « preuves » de l'existence des extraterrestres (pièces brunes laissées derrière lorsqu'elles sont sautées), de sorte que les membres de sa famille l'aideront lorsqu'il rencontrera un patron (caractères tels que Nelson et Sideshow Bob). Ce ne sera pas facile puisque les mutants de l'espace "utilisent" des corps humains comme déguisement. Pour découvrir qui sont les vrais mutants de l'espace, Bart doit utiliser ses Specs de radiographie.