Dans le rôle de Gregory House, Hugh Laurie endosse la blouse d'un docteur aux diagnostiques brillants qui excelle dans l'art de résoudre les mystères pathologiques les plus insolites et les plus graves. A la fin de la saison 3, le Dr House, pareil à lui-même, devait faire face à une série de changements majeurs au sein de son équipe. Le neurologue, le Dr Eric Foreman (Omar Epps), avait quitté l'hôpital de Princeton Plainsboro pour ne pas devenir comme le Dr House. Ce dernier avait renvoyé le spécialiste des soins intensifs, le richissime Dr Robert Chase (Jesse Spencer) qui clamait avoir appris tout ce qu'il pouvait pendant ces trois années. Et l'immunologue, le Dr. Allison Cameron (Jennifer Morrison), avait démissionné en sachant que le Dr House resterait totalement insensible à sa décision. Avec tous ces remue-ménages, la vie professionnelle et personnelle du Dr House est plus surprenante et passionnante que jamais dans cette saison.