Edward et Alphonse, encore très jeunes, tentent une transmutation humaine, technique d’alchimie interdite, pour ressusciter leur mère. Mais l’opération échoue, Edward perd sa jambe gauche, tandis qu’Alphonse perd tout son corps. Ed scelle alors l’âme de son petit frère dans une armure de métal en sacrifiant son bras droit. Quelques années plus tard, sur invitation, ils se rendent à la cité de Lior où tout se passe bien au début. Mais les choses se dégradent, et un combat a lieu entre les deux frères et le père Cornello. Durant celui-ci, Edward et Alphonse apprennent que Cornello possède la pierre philosophale qu’ils recherchent.

Suite du combat contre Cornello, qui tourne à l’avantage de celui-ci grâce à la pierre philosophale. Edward et Alphonse s’enfuient mais les villageois sont à leur recherche et capturent Edward. Alphonse réussit à libérer son frère grâce à un stratagème qui consiste à faire entendre aux villageois les propos de Cornello, qui n’est pas un dieu comme il le faisait croire à tout le monde. Edward et Alphonse sont tout de même obligés de quitter la ville.

Les deux frères se souviennent de leur jeunesse où ils apprenaient l’alchimie sous l’œil bienveillant de leur mère. Mais celle-ci meurt de maladie. Ils se promettent alors de tout faire pour la ramener à la vie, même tenter l’alchimie interdite. C’est un échec, Alphonse perd son corps et son âme a juste le temps de se réfugier dans une énorme armure grâce à l’intervention d’Edward qui sacrifiera son bras.

Edward et Alphonse apprennent que l’alchimiste Mahjal pourrait les aider à retrouver leurs corps.

Après avoir rencontré Mahjal, ce qui ne donna rien, Edward et Alphonse décident de revenir à la capitale. Roy les fait monter dans un train où se trouvent le général Hakuro et sa famille. Mais le train est attaqué par des terroristes qui veulent faire pression sur le général pour que d’autres extrémistes soient libérés. Edward, Alphonse et le lieutenant-colonel Hughes réussissent à les en empêcher. À la fin de l’épisode, les frères Elric rencontrent pour la 1re fois le lieutenant-colonel Mustang.

Edward et Alphonse arrivent à la capitale. Ils sont aidés par Mustang, qui les confie à Tucker, l’Alchimiste Tisseur de Vie, spécialisé dans la création de chimères. Ils font ainsi la connaissance de Nina, sa fille et de son chien Alexander. Edward s’entraîne pour l’examen d’accès au rang d’alchimiste d’État

Edward réussit l’examen d’entrée et reçoit la montre des alchimistes qui prouve qu’il est bien admis. Mais tout ne se passe pas aussi bien pour Tucker, qui craint de ne pas pouvoir renouveler sa licence d’alchimiste national. Sérieusement perturbé, il en vient à former une chimère avec Nina et Alexander. Quand Edward le découvre, il est pris de rage, et Alphonse doit le retenir pour l’empêcher de tuer Tucker. Les militaires arrêtent ce dernier, tandis que la chimère Nina/Alexander ne parvient à fuir que pour être tuée par Scar.

Sérieusement ébranlé par les agissements de Tucker, Edward reconsidère son choix de faire partie des alchimistes nationaux. Entre temps, Winry, à peine arrivée à Central, se fait enlever par un tueur en série, Barry le Boucher. En essayant de la sauver, Edward se fait également capturer et manque de se faire tuer. Barry finit néanmoins par être arrêté par l’armée, et Edward conserve sa montre et reçoit son titre de Fullmetal.

Edward et Alphonse partent dans l’Est pour inspecter la mine de charbon de Youswell. Sur place, ils décident de passer la nuit dans une auberge. Edward est jeté dehors sur le champ quand le gérant découvre qu’il est alchimiste d’État. Arrive ensuite Yoki, un représentant de l’armée, qui vient réclamer des taxes. Constatant le statut d’Edward, il le couvre de flatteries et cherche à le corrompre. Edward joue le jeu pour mieux le tromper, et parvient à lui arracher la propriété de la mine en transmutant passagèrement des lingots d’or. Il offre ensuite ce titre de propriété aux mineurs.

Après leur mission à Lior, Edward et Alphonse passent par Aquroya, où les autorités locales leur demandent de les aider à attraper une voleuse du nom de Psiren, une voleuse utilisant l’alchimie pour commettre ses vols. Ils la croisent à plusieurs reprises, mais à chaque fois elle les convainc qu’elle ne vole que pour servir des causes justes. Edward est dubitatif, mais Alphonse reste convaincu que Psiren est quelqu’un de bien, et essaie de persuader son frère de la laisser libre. Mais de toute manière, même quand Edward finit par la remettre aux autorités, elle parvient à s’échapper presque aussitôt. Et Edward réalise que Psiren a au moins le mérite d’attirer des touristes dans cette ville menacée d’engloutissement.

Psiren indique aux frères Elric la cité de l’or, Xénotime, pour trouver un alchimiste capable de fabriquer une pierre philosophale. Dès que leur identité est découverte, les habitants les prennent pour des imposteurs. Des frères Elric seraient déjà chez l’alchimiste Magwar pour fabriquer une pierre philosophale. Edward et Alphonse essaient donc de s’introduire chez Magwar pour découvrir qui usurpe leur identité. Ils ne réussissent que lors de la deuxième tentative, se retrouvant confrontés aux frères Tringham. L’aîné, Russel, attaque Edward avec de l’eau rouge, mais son cadet Fletcher intervient pour le protéger, révélant que cette eau rouge constituant une étape dans la recherche de la pierre philosophale est toxique et qu’elle est responsable de l’empoisonnement subi par la cité.

Edward et Alphonse quittent la demeure de Magwar, laissant sans le savoir les frères Tringham dans une position difficile : en constatant les dégâts subis par le laboratoire, Magwar exige que la production de pierre rouge soit accélérée par le biais d’une méthode encore moins éthique. Quand Russel refuse, Magwar révèle qu’il sait que les deux frères Tringham sont des imposteurs, et les capture. Le jour suivant, Magwar invite les frères Elric à poursuivre les recherches sur l’eau rouge. Ils acceptent, mais en profitent pour libérer les frères Tringham et questionner Magwar. Ce dernier s’échappe, provoquant la fuite d’une grande quantité d’eau rouge. Heureusement, Fletcher intervient en transmutant une forêt dont les racines absorbent l’eau avant qu’elle n’empoisonne davantage la cité.

Edward propose un duel au Colonel Mustang pour le renouvellement de son titre d’Alchimiste : le feu VS l’acier ! Mais il pose des conditions : si Edward remporte la victoire, Mustang lui dira tout ce qu’il sait sur un certain docteur Marcoh. Celui-ci a, en effet, réussi à créer une pierre philosophale imparfaite. Ed espère pouvoir consulter les notes de l’ancien Alchimiste de Cristal. Pendant ce temps, Al tombe sur un chaton et espère le garder avec lui.

Une fois après avoir obtenu ce qu’ils voulaient, c’est-à-dire des informations sur l’endroit où se trouve Marcoh, Ed et Al s’y rendent. Ils se rendent compte qu’ils sont suivis. C’est à ce moment que l’on fait la connaissance du Commandant Armstrong, l’Alchimiste aux Bras Puissants. Il retrouve le docteur, mais l’armée, qui les a aussi suivis, embarquent l’Alchimiste de Cristal. Ed le sauve. Scar débarque et tue, en lui explosant le cerveau, l’Alchimiste au Sang d’Acier, le général de brigade Basque Grand. Et pour finir, c’est Armstrong qui sauve les frères Elric et le Docteur Marcoh.

Après avoir réussi à échapper à l’armée et à Scar, Marcoh explique ce qui s’est réellement passé à Ishbal. Les Ishbals, originaires d’une ancienne tribu de l’Est, vénèrent le dieu Ishbala et considèrent que l’alchimie est une sorcellerie qui pervertie les créations de Dieu. Lors d’un banal contrôle, un soldat tua accidentellement un enfant, ce qui déclencha une guerre. Au bout de 7 ans, la guerre durait encore. Le Généralissime envoya alors les « ultime nettoyeurs » - un corps d’élite formé par les alchimistes d’État. Roy Mustang, Alchimiste de Flamme, Alex Louis Armstrong, l’Alchimiste aux Bras Puissants, Basque Grand, l’Alchimiste au Sang d’Acier, Kimblee, l’Alchimiste Écarlate et Tim Marcoh, faisaient partie de l’expédition. Pour détruire tous les foyers de résistance en une nuit, Marcoh leur donne, contre son gré, une pierre philosophale imparfaite. Malgré cela, elle décuple quand même leurs pouvoirs. Lors de cette rébellion, un couple de médecins fut exécuté parce qu’ils soignaient tout le monde sans distinctions, Ishbals comme militaires.

Edward, Alphonse et le commandant Armstrong sont en route pour la maison des Rockbell, pour retrouver Winry, seule capable de réparer la méca-greffe d’Edward, détruite par Scar.

Après avoir attrapé leur train, Ed, Al et le Commandant Armstrong arrivent à Resembool pour qu’Ed se fasse faire une nouvelle méca-greffe. Winry, poussée par sa curiosité, découvre ce qui est gravé dans la montre en argent d’Edward.

Après s’être fait réparer sa méca-greffe par Winry, Ed, Al accompagné par Armstrong partent pour Central dans le but de retrouver les notes de Marcoh. Ils sont accueillis par le Sous-Lieutenant Ross et le Sergent Bloch. Ils apprennent également que la section 1 de la bibliothèque, dans laquelle ils devaient faire leurs recherches a été réduite en cendres, la nuit passée. Scar est le principal suspect. Les alchimistes essaient de retrouver les notes de Marcoh. Ils apprennent que Chesca, une ancienne bibliothécaire, a lu ces notes et grâce à sa mémoire phénoménale, elle est capable de reproduire chaque livre qu’elle a lu.

Une fois en possession des notes de Marcoh, les frères Elric entreprennent de les déchiffrer. Ils découvrent alors l’ingrédient secret pour la création de la pierre philosophale - des vies humaines.

Alphonse est bouleversé à l’idée qu’il ne soit peut-être pas humain et cherche des réponses. Pendant ce temps, Lust, Envy et Glutony préparent un coup. Ed et Al découvrent que le laboratoireno 5, celui qui était autrefois utilisé pour les recherches de l’État sur la pierre philosophale, est anormalement protégé pour un bâtiment prétendument désaffecté. Ils vont y faire la connaissance de deux étranges personnages : les prisonniers no 48 et no 66.

Le combat entre Al et le Prisonnier 66 est interrompu par l’arrivée de Scar. Comprenant qu’il ne fait pas le poids, 66 décide de faire sauter le bâtiment. L’explosion entraîne la libération d’un étrange prisonnier. Pendant ce temps, à l’intérieur du laboratoire, Ed va se retrouver face à face avec un individu qu’il croyait mort…

Al et Scar ne font pas vraiment le poids face aux Homoculus : Gluttony a vite fait de se débarrasser de Scar tandis qu’Al, toujours en proie au doute, ne peut grand-chose face à Lust. Pendant ce temps Ed, toujours accompagné de Shou Tucker, continue d’explorer le laboratoire no 5 afin d’en percer tous les secrets…

Après la quasi destruction du laboratoire no 5, Winry débarque à Central pour réparer la bras d’Ed. Depuis sa rencontre avec le Prisonnier no 66 (Barry le Hachoir), Al doute de son existence. Il pense qu’Edward l’a créé et lui a implanté des souvenirs.

Croyant toujours que son frère n'a fait que créer ses mémoires, Al s'enfuit et se retrouve nez à nez avec deux jeunes garçons issus de la tribu d'Ishbal qui, maintenant, se cache dans les égouts à la suite d'une attaque de mercenaires qui se disent « engagés » par les National Alchemist. Il y restera quelque peu, mais ce ne sera pas de tout repos.

Après ce qui est arrivé au 5ème laboratoire, Al et Ed choisissent de trouver un moyen moins dangereux de retrouver ce qu'ils ont perdu. Ils partent donc pour Dublith, la ville où réside leur sensei. Mais en fait, ils prennent une toute autre direction, vu que leur maître les tueraient s'il apprenait que Ed est devenu un alchimiste d'état. Pendant ce temps, le major Hugues continue son enquête sur les humonculus et ce dernier pousse son enquête si loin qu'il se fait tuer par ces derniers.

Ed,Al et Winry sont partis pour Rush valley. Arrivés là bas, ces derniers vont regarder un concours de bras de fer entre automail, ou une jeune fille, Paninya, failli gagner. Ensuite, pour prouver que son autoamail est formidable, Paninya va défier Ed, mais ce défi sera perdu.

Les sensei de nos héros apparaissent soudainement devant eux, et ces derniers n'échappent pas à une petite correction de la part de leurs maitres. Ces derniers les emmènent de force à Dublith, ville où ils habitent. Lors du voyage, Al et Ed se remémorent leur première rencontre avec la personne qui allait leur enseigner l'alchimie. Une fois à Dublith, nos deux héros retrouvent les lieux qu'ils avait habités quand ils étaient jeunes.

Al et Ed sont forcés par izumi, leur sensei de retourner sur l'île où ils ont dû rester pendant un mois quand ils étaient jeunes. Une fois sur place, il se remémorent tous ce qui s'est passé sur cette île et découvrent qu'ils ne sont pas seuls sur cet îlot, vu que quelqu'un a mangé leur repas…

La personne qui était sur l'île s'est montrée et izumi l'emmène chez elle. Ed est curieux à propos de ce personnage et ne cesse de l'embêter, ce qu'il lui vaut une punition. Ensuite, Al réalise que le bras et la jambe de cet enfant ressemblent à ceux que Ed à perdu lorsqu'il a essayé de faire revivre sa mère et lorsqu'il a fixé l'âme de Al dans l'armure.

À la suite de la découverte que le bras et la jambe du garçon appartiennent à ED, ce dernier se lance à sa poursuite. Mais, lorsque ce dernier l'a rejoint et s'explique avec lui, les militaires interviennent et enlèvent le garçon, qui est un homonculus ! Pendant ce temps, Scar et les siens arrivent dans un lieu où lui et les siens pourront se reposer, mais yoki, ancien militaire reconnait Scar et appelle l'armée, qui envoie une équipe pour s'en charger, celle de mustang. Pour finir, Izumi part seule à l'assaut du quartier général de sa ville pour reprendre le garçon.