Nick Burkhart, un talentueux inspecteur de police vivant dans la ville de Portland, apprend par sa tante qu'il est un « Grimm », un chasseur de créatures nommées Wesen. Les Wesen possèdent tous la singulière particularité de conserver une forme humaine lorsqu'elles contrôlent leurs impulsions instinctives. Après la mort de sa tante, qui lui a remis une mystérieuse clé, Nick rencontre Eddy Monroe, un Blutbad (un loup-garou), qui devient son ami et l'aide à combattre toutes sortes de créatures. Dans le même temps, Nick s'efforce de cacher sa nouvelle vie à sa compagne, Juliette Silverton, ainsi qu'à son partenaire Hank Griffin.