Le premier rendez-vous entre Penny et Leonard tourne mal et ce dernier est complètement chamboulé. De son côté, la belle blonde trouve en Sheldon un confident inattendu…

Lorsque Leonard croise Penny avec un nouveau petit ami, charmant et beau garçon, il décide de renouer avec Leslie Winkle, l'une de ses ex qui n'est autre que la pire ennemie de Sheldon…

Sheldon fait découvrir à Penny le monde des jeux en ligne. Mal lui en a pris, celle-ci devient totalement accro et lui demande continuellement des conseils !

Devenu célèbre après avoir été nommé l'un des "30 to Watch Under 30" dans le magazine People's, Raj devient arrogant et flirt désastreusement avec Penny.

Leonard et ses amis décident d'une action commune pour aider Sheldon à dépasser sa peur de la conduite en voiture.

Sheldon et ses amis sont surpris lorsqu'une jeune étudiante est attirée par lui.

Sheldon a établi des règles de savoir-vivre farfelues. À chaque " faute " de ses amis, il leur adresse un avertissement. Au bout de trois sur une année, ils sont bannis de son groupe social. Or Penny totalise les trois : elle a envoyé à Sheldon un email humoristique, elle a voulu manger l'un de ses oignons frits et elle s'est assise à sa place sur le canapé !

Howard rencontre une fille, Stéphanie. Il pense lui plaire. Mais celle-ci préfère Leonard, avec lequel elle entame un flirt. Howard, qui s'est fait voler sa conquête, refuse désormais d'adresser la parole à Leonard…

Leonard poursuit sa liaison avec Stéphanie, une chirurgienne renommée et sexy. Cette relation est tout à fait du goût de Sheldon, car parmi toutes les filles que Leonard a rencontrées, c'est la seule qu'il trouve "tolérable". Mais, ayant peur que Stéphanie finisse par quitter Leonard, comme d'autres l'ont fait auparavant, Sheldon se mêle de leur couple, et commence à empiéter un peu trop sur leur vie privée...

Peu à peu, Stéphanie s'installe dans l'appartement de Leonard et Sheldon. Voyant que sa vie amoureuse évolue trop vite, Leonard court demander des conseils à Penny. Par ailleurs, Sheldon, hypocondriaque notoire, a soi-disant une grave maladie. Il harcèle Stéphanie pour qu'elle l'ausculte. Celle-ci finit par établir qu'il a une inflammation du larynx. Ce diagnostic, entièrement falsifié, le fait taire pour un bon bout de temps...

Sheldon se voit contraint d'offrir un cadeau de Noël à Penny, ce qu'il a beaucoup de mal à trouver, tandis qu'elle tombe sous le charme d'un collègue de Leonard ce qui a tendance à le rendre jaloux ...

Penny dit ses quatre vérités à Howard, ce qui le rend triste. Pendant ce temps, Leonard, Sheldon et Raj préparent leur robot-tueur pour le grand concours annuel de combat de robot.

Cherchant à être ami avec Barry Kripke, pour avoir accès à certains laboratoires, Sheldon développe une théorie pour se faire des amis.

Penny a des soucis financiers. Sheldon lui prête de l'argent tandis que Léonard va voir l'ex de Penny, Kurt, qui doit de l'argent à Penny.

Malgré tous ses efforts, Leonard ne peut empêcher sa mère de venir passer quelques jours chez lui. Psychiatre renommée, celle-ci ne va pas tarder à tous les déprimer à coup d'analyse sur leur enfance, leur comportement étrange... Sauf Sheldon, qui lui, bien au contraire, se régale. En effet, il est l'exact double de la mère de Leonard. Il la trouve remarquable et brillante... comme lui ! Pendant que ces deux-là passent leur temps ensemble, à mener des expériences et à parler de neuroscience, Penny et Leonard noient leur chagrin dans l'alcool.

Alors que toute la bande joue au paintball, Leslie, l'ancienne petite amie de Leonard, séduit Wollowitz. Ils entament une relation amoureuse sérieuse. De retour à l'appartement, Penny s'amuse avec l'un des fusils de paintball qui traîne dans le salon. Par mégarde, elle fait une énorme tache de peinture verte sur le canapé, précisément à la place de Sheldon ! Un drame pour celui-ci, qui ne supporte pas de s'asseoir ailleurs

Leonard, Sheldon, Wolowitz et Raj rencontrent leur actrice de science-fiction préférée Summer Glau à bord du train qu'ils empruntent pour San Francisco. Lequel d'entre eux parviendra à approcher le Terminator Cameron Philipps ?...

L'entreprise de vente par correspondance de produits pour cheveux de Penny lui échappe complètement lorsque Sheldon s'en mêle.

Les voisins de Leonard et Sheldon déménagent, laissant une nouvelle voisine très sexy emménager dans l'appartement du dessus. Penny devient très rapidement jalouse lorsque les garçons reportent désormais tout leur intérêt sur Alicia...

Triste de voir Penny s'intéresser au propriétaire du magasin de comics, Leonard décide de se rendre avec Howard dans un bar à filles.

Léonard et Raj' décident d'aller faire une virée à Las Vegas avec Howard laissant ainsi Sheldon bloqué hors de l'appartement. Sans clefs, Sheldon se réfugie chez Penny...

Leonard a bien du mal à garder son calme quand un de ses amis, qui tient une boutique de Comics, commence à lui demander des conseils sur sa toute nouvelle relation avec Penny. De son côté, Wolowitz a été choisi par la NASA pour équiper leur navettes spatiales de toilettes high-tech.

Sheldon reçoit une proposition pour mener une expédition, pendant tout l'été, au pôle Nord. D'abord hésitant, il finit par accepter. Ses amis se réjouissent de le voir partir pour trois mois. Mais Sheldon décide de les inclure au projet, et leur propose de l'accompagner. Ils ne peuvent refuser. Leonard et Penny font le point sur leurs sentiments avant que celui-ci ne parte pour trois mois, mais celui-ci est déçu que Penny ne semble pas triste de son départ...