Un trio de vieux super-méchants retraités reprennent leurs méfaits, et les filles doivent convaincre un super-héros retraité et son acolyte de reprendre leur service contre le mal.
Les filles et le Professeur emménagent dans une ville appelée Cityville, et les filles veulent offrir leur aide à la ville ; cependant, les dégâts qu'elles ont causées en arrêtant deux voleurs vont leur coûter cher.
Bulle ne pouvant pas frapper correctement une fourmi géante attaquant la ville, ses deux sœurs l'emmènent voir le Professeur pour un examen. Elle s'avère souffrir d"une sévère myopie et doit porter des lunettes au risque d'être brimée par Belle et Rebelle.
Mike Brokowski est l'un des pires policiers de Townsville. Il est renvoyé de son poste pour cause de flemmardise ; il accuse les Supers Nanas de son renvoi et compte bien se venger d'elles.
Un gigantesque et indestructible monstre fait son apparition dans Townsville. Belle utilise la réflexion, et Rebelle la force brute pour essayer d'en venir à bout. Néanmoins, la douce personnalité de Bulle parvient à convaincre le monstre de partir.
Dans cette suite de l'épisode Les Joyaux d'Anubis, Mojo Jojo vole une nouvelle fois les Joyaux et la tête d'Anubis réparées pour changer le monde en chien. Cette fois, il a pris toutes les précautions nécessaires pour empêcher de se faire mordre au derrière comme la dernière fois. Cependant, son plan échoue encore par les supers nanas.
Un voleur réussit à s'emparer d'un diamant et à échapper aux Supers Nanas ; néanmoins, il le fait accidentellement tomber dans une boite de céréales dans une usine. Cette boîte atterrit dans la maison des Supers Nanas, et il tente tout pour le récupérer, y compris même de se déguiser en leur mascotte préférée.
Les filles obtiennent une récompense à chaque fois qu'elles sauvent la ville : des bonbons. Cependant, les choses tournent mal lorsqu'elles en veulent toujours plus.
Les filles combattent un blob géant, apparemment insensible à leurs attaques. Lorsqu'elles s'aperçoivent qu'ils cherchent le chat qu'il a perdu, elles le retrouvent et le blob quitte Townsville.
Le maire décide de veiller sur sa ville après avoir été sévèrement critiqué par sa femme de ménage. Lui et mademoiselle Bellum embarquent alors dans une montgolfière. Cependant, il cause beaucoup plus de dégâts en procédant de cette manière.
Les filles se réveillent pendant plusieurs nuits consécutives entourées de jouets. Ces jouets, qui leur ai donnés par le Professeur souffrant de somnambulisme, sont en réalité volés la nuit dans un magasin.
À chaque fois que le professeur planifie de faire quelque chose avec les filles, elles doivent partir en mission. Elles lui manquent alors il décide de se fabriquer un super costume pour pouvoir les accompagner en mission. Mais, le professeur est si protecteur qu'il fait honte aux Supers Nanas.
Après avoir mangé des sucreries et subi les rayons laser lors d'un combat avec les filles, la bande des Ripoux obtient des super-pouvoirs. Ace a des pouvoirs givrants, Le serpent le pouvoir de s'étirer, Arturo la vitesse, Grubber un rot surpuissant, et Big Billy le pouvoir de se matérialiser en rocher.